Robert Graysmith, một nghệ sĩ hoạ sĩ độc lập tài năng làm việc cho tờ báo San Francisco Chronicle, luôn sống theo cách riêng biệt và kỳ quặc, điều này thường khiến Paul Avery cảm thấy khó chịu. Avery, một phóng viên đam mê và thường xuyên bị cuốn vào thói quen rượu, đôi khi làm trở ngại cho công việc của mình. Tuy nhiên, sự quan tâm chung của cả hai đến vụ án giết người của tên Zodiac đã tạo nên sợ lực kỳ lạ, biến họ từ đối thủ trở thành bạn tốt. Graysmith bắt đầu bị ám ảnh bởi vụ án, trong khi cuộc sống của Avery dần trở nên lặng lẽ giữa cơn mê rượu để cố quên đi những gì đã xảy ra. Tài năng độc thân của Graysmith khiến anh đi theo jeo bước của David Toschi, một thanh tra cảnh sát đã thất bại trong việc bắt tên sát nhân Zodiac, cùng với Sherwood Morrill, một chuyên gia phân tích chữ viết tay và Linda del Buono, một tên tội phạm liên quan đến một nạn nhân của kẻ giết người hàng loạt. Đối với Graysmith, công việc lo lắng và gia đình đều trở nên mơ hồ trong bóng tối của bí ẩn và hoài nghi.