Phim xoay quanh cuộc Đời của các bác sĩ trẻ mới ra trường, họ đã chọn con đường phẫu thuật và phải đối mặt với những thử thách khốc liệt trong sự cạnh tranh nghề nghiệp. Cảnh quay chính của bộ phim diễn ra tại khu vực phẫu thuật của Bệnh viện Seattle Grace ở thành phố Seattle, bang Washington, tuy nơi đó chỉ là một trí tưởng tượng. Những tình tiết chính trong phần này là sự thích ứng của các nhân vật khi phải đối mặt với những biến động không lường, như việc Stevens rời khỏi bệnh viện sau khi hôn nhân tan vỡ, O'Malley thiệt mạng trong một tai nạn giao thông, và bác sĩ tim mạch mới Teddy Altman gia nhập đội ngũ y khoa. Các câu chuyện tiếp theo xoay quanh việc Shepherd thăng chức, sự sáp nhập của Seattle Grace và Mercy West, đưa vào bức tranh những gương mặt mới cùng với nguy cơ mà một số bác sĩ phải đối diện khi chồng một bệnh nhân tử vong tấn công bệnh viện để trả thù cho vợ mình đã mất.